Di tahun 2035, James Cole, seorang narapidana, diberi kesempatan bebas bersyarat jika mau kembali ke masa lalu untuk menghentikan wabah mematikan yang memusnahkan umat manusia. Terdampar di tahun 1990, Cole dijebloskan ke rumah sakit jiwa karena peringatannya dianggap delusi. Di sana, ia bertemu Dr. Kathryn Railly dan Jeffrey Goines, putra gila seorang ahli virologi. Kembali ke masa depan lalu dikirim lagi ke 1996, Cole menculik Railly untuk membantunya mengungkap kebenaran. Jejak "Army of the Twelve Monkeys" membawanya ke labirin konspirasi—tapi apakah ini nyata, atau hanya ilusi? Siapakah sebenarnya musuhnya?
