Penerbangan maut dari Hawaii ke LA berubah jadi mimpi buruk saat ratusan ular mematikan dilepaskan di kabin. Agen Neville Flynn harus memimpin penumpang yang panik melawan reptil-reptil pembunuh—sementara bos mafia Eddie Kim menunggu pesawat mereka jatuh. Siapa yang akan selamat ketika ular-ular itu mulai menggigit?