Dale, pemalas penggemar ganja, tak sengaja menyaksikan pembunuhan oleh narkobos dan polisi korup. Masalahnya? Dia meninggalkan rolang langka "Pineapple Express" di TKP—ganja yang bisa menelusurinya langsung ke dealer kikuknya, Saul. Sekarang, mereka harus lari dari pembunuh bayaran sambil tetap high. Aksi kocak, kejar-kejaran gila, dan paranoia yang ternyata benar-benar nyata!