El Mariachi kembali dengan gitar dan senjata, memburu kartel narkoba yang merencanakan kudeta. Direkrut oleh agen CIA korup (Johnny Depp), dia terjebak dalam permainan politik berdarah. Dengan aksi tembak-menembak yang epik dan dendam yang membara—bisakah satu orang mengubah nasib sebuah negara?