Leonard, mantan investigator asuransi yang kehilangan kemampuan membentuk memori baru, berburu pembunuh istrinya—satu-satunya memori yang tersisa. Kisahnya terbagi dua: satu maju, satu mundur, mengungkap kebenaran berlapis seperti puzzle berdarah. Setiap petunjuk ia tato di tubuhnya, setiap orang ia curigai. Tapi ketika masa lalu dan masa kini bertabrakan, siapakah yang benar-benar bisa ia percaya? Kebenaran terakhir akan menghancurkan segalanya.