Di tengah Perang Dingin, Indiana Jones (Harrison Ford) ditarik ke petualangan berbahaya ketika seorang pemuda, Mutt Williams (Shia LaBeouf), membawa pesan rahasia dari koleganya yang hilang. Dikejar oleh agen Soviet pimpinan Irina Spalko (Cate Blanchett), mereka menelusuri hutan Peru untuk menemukan tengkorak kristal legendaris yang konon memiliki kekuatan dahsyat. Bersama Marion Ravenwood (Karen Allen), Indy harus mengembalikan tengkorak itu sebelum jatuh ke tangan yang salah—atau dunia akan menghadapi malapetaka. Siapkah kamu menyaksikan petualangan terbesar Indy yang penuh aksi, misteri, dan keajaiban?