Tahun 3048, Lord Kagemitsu Daigo mengorbankan 48 bagian tubuh putranya yang belum lahir kepada 48 iblis demi kekuasaan. Bayi itu terlahir cacat, tapi diselamatkan oleh ibunya dan tumbuh menjadi Hyakkimaru—pemburu iblis yang bertekad merebut kembali tubuhnya. Dalam perjalanannya, ia bertemu Dororo, pencuri cilik yang dibesarkan sebagai anak laki-laki. Bersama, mereka menghadapi pasukan iblis dan klan Daigo yang kejam.
